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尹子璇
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5年脑瘤生存率翻6倍,肿瘤电场治疗有多神奇?

2021-06-07
转载
近年来,《美国医学会杂志》(JAMA)杂志对胶质母细胞瘤使用电场治疗后生存期明显延长的报道,使得电场治疗在胶质瘤领域备受瞩目。

本文来自合作媒体:高瓴创投(ID:GL_Ventures),作者:HCare。猎云网经授权发布。

癌症即恶性肿瘤,如果要用一种感觉来形容它的话,“如附骨之疽,挥之不去”是再合适不过。不仅从形态上表现得糯腻并时常与周围正常组织分界不清,而且侵袭能力极强,多数时候发现已转移到远处,即便肉眼下手术切除,也难免会残留祸根,假以时日便又会趁虚而入,卷土重来。对于恶性程度又高、症状又重、治疗效果又差的脑肿瘤而言更是如此。

大家普遍的观念里,得上脑肿瘤即等同于判处死刑,现实中也不乏如电影《给你一朵小红花》里那样饱受苦难的家庭。在过去的几十年里,尽管有希望治疗脑肿瘤的研究层出不穷,但最终走入临床的却少之又少,没有能够突破标准疗法(手术+放化疗)的新方案,这一僵局直到肿瘤电场治疗(Tumor treating fields, TTF)的出现才被打破。

TTF治疗癌症的原理是特定频率的交变电场通过干扰有丝分裂过程中细胞内带电粒子和极化分子的运动,导致肿瘤细胞内部的一些结构无法正常形成,甚至造成细胞膜破裂,诱导有丝分裂期的肿瘤细胞凋亡,从而达到治疗肿瘤的目的。正常组织细胞在分裂速率、几何形状和电特性方面与癌细胞不同,因此可以调整肿瘤电场治疗的频率使其特异性地影响癌细胞,同时使健康细胞几乎不受影响。

从原理上讲,TTF可以作用于所有实体瘤,且不会产生耐药性,拥有广阔的市场前景。作为一种物理疗法,相比放疗、化疗等传统治疗肿瘤手段,TTF对人体带来的副作用较小。TTF与传统治疗手段联用可以产生更好的治疗效果。

迄今为止,在所有临床研究和临床应用中,肿瘤电场治疗均未表现出全身毒性,轻度至中度的皮肤刺激是最常见的副作用。越来越多的临床研究也支持肿瘤电场治疗与其他癌症疗法(包括放疗、某些化疗药物和某些免疫疗法)联用。目前,全球已有超过18,000名患者使用肿瘤电场治疗。

有一段时间,多数脑肿瘤研究人员的注意力都被药物治疗所吸引,而很少有人关注TTF,以至于当2011年美国食品药品监督局(FDA)批准它使用于复发胶质母细胞瘤(最恶性的颅内原发脑肿瘤)时,似乎是“凭空出现”的一样,但其实也已经经过了几十年的研究。

和以往昙花一现的方案不同,短短几年间TTF在胶质母细胞瘤的治疗领域掀起巨大波澜:在新诊断胶质母细胞瘤的III期临床试验中,与标准治疗相比延长了患者生存时间近5个月。

在最新公布的临床数据显示,为期5年的随访中,无论健康状况,年龄,性别以及肿瘤大小,电场疗法加化疗组寿命更长。五年生存率高达13%,化疗组仅为5%。

更重要的是,肿瘤电场治疗表现出的效果与依从性密切相关,当患者每天穿戴超过22小时,五年生存率可提升至29.3%,几乎是单独使用替莫唑胺五年总生存率的6倍。并且,这种治疗方式几乎没有放化疗带来的副作用,最常见的就是电极片接触部位的皮疹。

另外从诸多使用案例来看,安全性上也是可靠的。2016年FDA批准TTF治疗新诊断胶质母细胞瘤患者,2018年我国卫健委将TTF写入《脑胶质瘤诊疗规范》,2020年中国国家药品监督管理局批准其上市。

Novocure是全球唯一一家拥有TTF上市产品的医疗企业,但费用非常昂贵,限制了很多患者使用。虽然核心技术被垄断,但国产TTF也仍在积极开发中,其中以江苏海莱新创为主要代表,已经成功研制出自主开发的可穿戴电场设备,并进入临床试验阶段。在这样迅猛势头的带领下,国内TTF的研发也呈现着百花齐放、百舸争流之势。

看了很久,你应该也很好奇以上所说的神奇的“电场”长什么样子吧——

右上角示意图所展示的是TTF第一代设备,由于电池难以携带,于是改成下图的第二代设备,主要包括:电池、电源、充电器、极片(转接线)、电池背包。看似很简单的设备,不过背后暗含的技术也十分复杂。

TTF整体的使用概念就是通过外接电源在极片产生一定的电压,并在颅内肿瘤区产生一定强度和频率的电场,以抑制肿瘤生长。其中电极片是需要严密贴附在患者头皮上的,需要像刮胡子一样仔细地定期剃头;电极片贴附的位置是根据特定肿瘤位置而专门设计的;而之所以需要电源背包,是因为TTF起效是需要患者每天18小时以上佩戴,佩戴时间越长效果越好,睡觉也不能摘下。

或许你认为以上的治疗要求是细枝末节,比手术、放化疗的准备听起来要简单得多,不过实际情况要更复杂一些,主要的问题在于——由于极片需要产生电场,而此过程中也会产热,高时可达41℃,如果耐受不好的话很容易出现皮肤损伤,这也是实际使用中最常出现的副作用,虽然皮损和脑肿瘤比起来轻得多,不过相同的皮肤短期内便不能再贴附极片,移动位置则会影响电场的覆盖区域,从而影响治疗效果。况且即使电源再小,背在身上一整天也难免会影响日常生活——这些都是后期再优化时亟待解决的问题。

随着TTF的研究成果问世,关注并且投入其中的研究者也与日俱增,更多的人开始试图揭秘TTF抗肿瘤的机制。我们对肿瘤细胞最基础的认识就是快速分裂增殖、不受控制的细胞,最早期的研究便表示电场能够抑制肿瘤细胞的分裂,而后续随着研究的深入,电场对肿瘤细胞的作用被进一步发掘,如影响细胞膜电位、肿瘤转移等,这些又会通过特定的方式影响细胞的生物学表现,如蛋白表达、物质运输等。

最令人称奇的一点是,不仅针对胶质瘤,对于广泛的实体瘤,如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等,TTF在这些癌种的前期细胞实验中似乎都能够起到不错的效果,而在恶性胸膜间皮瘤中也已获得美国FDA批准使用于临床。

虽然目前这些研究仍处于早期阶段,尚不能描绘出完整的TTF抗肿瘤的过程,但无疑,这些对于我们进一步了解这个神奇的黑盒子、指导联合治疗方案、扩展临床应用而言,已经跨出了很大的一步。

展望TTF后续的优化方向,首先需要解决的问题自然是产热,这是目前TTF的主要副反应来源,虽然有研究模拟产热模式,但是尚无较好的解决方式,或许未来可以从材料方面减少极片产热。另外一个需要优化的角度是便携性,虽然目前已经更新到第二代,但市场调研便携性仍然是患者的主要困扰之一。结合产热以及便携这两方面,可以考虑设计植入式电场设备,类似于脑起搏器或心脏起搏器,或许可以进一步提高患者依从性。其次便是目前缺少针对TTF的临床评估标准,一定程度也是因为临床应用较少,价格较高。如果TTF想要扩大临床应用,这些都是难以避免的关卡。

脑肿瘤患者的未来在何方,TTF究竟是昙花一现还是长久之计?我们拭目以待。

专业内容由北京协和医学院协和八团队审核

参考来源:

[1] STUPP, ROGER, TAILLIBERT, SOPHIE, KANNER, ANDREW, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus MainteDOI:10.1001/jama.2017.18718.

[2] https://www.novocure.com/

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